COMPENDIO di MALATTIE dell’APPARATO DIGERENTE

CAP. 6

Cirrosi epatica e sue complicanze

 Definizione anatomo-patologica di cirrosi: quadro macroscopico di nodularità e fibrosi della superficie epatica e quadro microscopico di rimaneggiamento della struttura epatica sostituita da noduli di rigenerazione e deposizione di fibrille collagene che li delimitano.

Questo è il risultato di tentativi di riparazione del danno, che diversi agenti sono in grado di provocare al fegato: alla necrosi epatocitaria segue il tentativo di riparazione e ricostruzione.

Si ha un progressivo accumulo di collagene ad opera delle cellule di Ito (o cellule stellate), per solito deputate all’immagazzinamento di vitamina A; per stimoli infiammatori cronici si hanno le cellule Ito attivate da citochine che aumentano di numero, hanno carattere simile a fibroblasti e sintetizzano collagene. Ne segue: ostacolo al deflusso ematico intraepatico (Ipertensione Portale) e insufficienza funzionale epatica.

Diagnosi

Non c’è sintomatologia clinica soggettiva: essa è presente o per epatite ancora attiva o per complicazioni della cirrosi.

Sospetto diagnostico in base ad anamnesi di epatite, o per ipertensione portale, o eccesso di alcol. Epatomegalia, aumentata consistenza. Splenomegalia ancora più diagnostica. Eritema palmare, gli “spider nevi” (minute formazioni vascolari cutanee a flusso centrifugo) localizzate al tronco, agli arti superiori, al collo.

I dati di laboratorio: normali o ipertransaminasemia con markers delle epatiti virali ed ipergammaglobulinemia con piastrinopenia (primo segno).

Edemi periferici, ascite, emorragia digestiva rappresentano già complicanze.

Compare tra 50 e 70 anni. Sesso maschile più colpito 2-3 :1.

Fattori etiologici ed epidemiologici: virus epatitici e l’alcol rimangono rilevanti in termini quantitativi in Italia. Fino a qualche anno fa l’HCV era responsabile per il 40%, l’HBV per il 15-20%, l’alcol per il 15%. Alcol è aggravante anche in forme virali. 4-5% hanno un’etiologia autoimmune.

Attualmente, nel mondo occidentale la prima causa di cirrosi (60-70%) è rappresentata dalla steato-epatite cronica conseguente ad abuso di alcol; molto meno comune è invece la cirrosi conseguente a epatiti dai virus dell’epatite B (HBV) e C (HBC) (10%) o a malattie delle vie biliari (5-10%); causa relativamente rara è l’emocromatosi primitiva, seguita da malattie genetiche come la malattia di Wilson e il deficit di alfa 1-antitripsina. Infine, in circa il 10% dei casi non è possibile risalire alla malattia che ha dato origine alla cirrosi, la quale è pertanto definita “criptogenetica”.

L’alcolismo può portare di per sé alla cirrosi alcolica, ma rappresenta una concausa aggravante nelle infezioni croniche da HBV o da HCV. L’abuso di alcol riduce il tempo d’insorgenza della cirrosi epatica, in un Paziente affetto da epatite virale cronica.

Elenco dei fattori etiologici:

Alcol.  Epatiti virali (HBV, HDV, HCV).  Epatiti autoimmuni.

Malattie metaboliche: Emocromatosi (sovraccarico di Fe), Wilson (sovraccarico di Rame), deficit alfa1-antitripsina, fibrosi cistica, glicogenosi, galattosemia, tirosinemia ereditaria, intolleranza ereditaria al fruttosio, teleangectasia emorragica ereditaria, porfiria.

Malattie biliari: ostruzione biliare extraepatica, intraepatica, Cirrosi Biliare Primitiva (CBP), Colangite Sclerosante.

Malattie da alterato deflusso venoso: m. veno-occlusiva di Budd-Chiari, insufficienza cardiaca.

Farmaci. By-pass intestinale per obesità.

Alimentazione parenterale totale prolungata.

Sarcoidosi. Sifilide (neonato).

Etilogia sconosciuta (criptogenetica).

Basi fisiopatologiche

La necrosi epatocitaria avviene per processo flogistico: plasmacellule e linfociti negli epatociti. Riparazione cicatriziale avviene con deposizione di collagene che crea ponti fibrosi (bridging necrosis) porto-portali e porto-centrali.

Quadri istologici differenti in rapporto ad etiologia:

alcol dà steatosi, steato-fibrosi, rigonfiamento epatocitario, corpi di Mallory.

Emocromatosi dà siderosi epatocitaria, minima componente infiammatoria.

Blocco al deflusso venoso: lesioni cellulari a livello centrolobulare e ad esse segue deposizione di collagene.

Clinica e storia naturale

A) Fase asintomatica: graduale passaggio da fase virale alla cirrosi: progressiva riduzione degli indici di infiammazione (transaminasi, ipergamma-globuline). Segue periodo lungo asintomatico (o vaga sintomatologia) che può durare anni.

Ipertensione Portale (IP) = circoli collaterali (portocavali, in particolare varici dell’esofago) da indagare precocemente. Riduzione attività protidosintetica (albumina, Tempo di Protrombina TP) e della capacità detossicante (ammoniemia).

B) Fase sintomatica (di scompenso): da fase asintomatica di iniziale scompenso si passa ai primi sintomi di scompenso: edemi periferici (ipo-proteinemia), ascite (ipoproteinemia + Ipertensione Portale), encefalopatia (ridotta attività epatica + anastomosi porto-sistemiche aperte), deficit coagulativi (tardivi). Ittero colestatico senza prurito è segno di scompenso grave.

Complicanze

Emorragia digestiva (rottura varici o gastropatia congestizia o ulcera gastrica o ulcera duodenale) è complicanza.

Peritonite batterica spontanea.

Ascite + dolori addominali + febbre.  Provocata da aumentata permeabilità della parete intestinale a causa della stasi venosa indotta dalla Ipertensione Portale. Diagnosi: conta leucocitaria su liquido ascitico superiore a 1.000/mmc. Antibiotico via venosa a dosi elevate attivo in particolare su Gram-negativi. Mortalità 40%.

Ascite emorragica.

Dolori addominali con tensione, ascite e anemizzazione indicano emorragia intra-addominale (necrosi di nodulo epatico neoplastico). Puntura esplorativa dell’ascite per la diagnosi.

Ascite tubercolare.

Rara ma grave complicanza. Esame del liquido ascitico (essudativo) o la laparoscopia sono diagnostici.

Evoluzione e prognosi.

Prognosi diversa secondo fase della diagnosi (compenso o scompenso). Se compenso segue un lungo periodo di asintomaticità prima dell’insorgenza dei segni di scompenso possono passare anche 15-20 anni. Effettuare solo controlli regolari: ecografia, transaminasi con protidosintesi e segni di colestasi. Evitare eccessi lavorativi ed epatotossici.

Scompenso: decorso dura qualche anno; se decorso della malattia è lungo e non ci sono scompensi ascitici o emorragici, evoluzione è cancro (EpatoCarcinoma HCC). Ecografia: diagnosi precoce dell’HCC, dimensioni. Non oltre 3,5 cm. = resezione o alcolizzazione, trapianto.

Etiologia non influenza prognosi; se agente etiologico eliminato (es. alcol), prognosi migliora. Oppure eliminazione di Ferro o Rame. Oppure rimozione dell’ostacolo biliare nella Cirrosi Biliare Secondaria.

Per la prognosi: classificazione di Child.

Calcolo del Child-Plugh (criteri dal Brit J Surg 1973, 60: 646) :

Diagnosi

La diagnosi istologica è ormai poco usata e non necessaria: struttura epatica sovvertita, con noduli di rigenerazione e di fibrosi.

Quadro clinico + dati di laboratorio + ecografia sono sufficienti per diagnosi anche senza bx epatica. Valutazione ecografia del diametro della vena porta e valutazione endoscopica di varici esofagee.

Clinica

Epato-spleno-megalia indica nel 95% dei casi una cirrosi; solo epato-megalia indica anche epatite cronica.

Se presenti: ascite, encefalopatia, ittero, carenza nutrizionale la diagnosi è certa.

Laboratorio

Nessun esame è specifico; dati clinici + dati strumentali = diagnosi.

Etiologia = markers virali, auto-immunità, danno alcolico, sovraccarico di Fe, Cu, ecc…

Entità del danno parenchimale in atto: transaminasi.

Funzione protidosintetica: albumina, protrombina, colinesterasi.

Presenza di colestasi: bilirubina, fosfatasi alcalina, gamma-glutamil-traspeptidasi.

Riduzione conta piastrinica (meno di 50.000/mmc.); esclusa malattia ematica, è il più sensibile indice laboratoristico, di solito associato a sindrome emorragica, dovuta a caduta dei fattori umorali della coagulazione.

Laboratorio importante per monitorare e seguire l’evoluzione della malattia (indici di danno parenchimale, di sintesi proteica, di colestasi). Anche dosaggio alfa-feto-proteina come indicatore specifico (valori superiori a 500 ng/ml sono indicativi di carcinoma epatico primitivo).

Metodiche di immagine.

Ecografia

Importante, innocua, poco costosa. Fornisce informazioni su struttura epatica, su segni di ipertensione portale e sue conseguenze (alterazione di flussi, circoli collaterali con eco-color-doppler). Esempio: vena porta superiore a 15 mm indica Ipertensione Portale.

Controlli per identificare lesioni focali: carcinoma epatico primitivo (Lesione Occupante Spazio LOS). La biopsia epatica ecoguidata dà diagnosi di certezza. La biopsia fornisce altre indicazioni: attività del processo epatico, etiologia dello stesso (colorazioni per antigeni virali, ferro, rame, alfa-1-anti-tripsina). La biopsia epatica eseguita sotto controllo ecografico presenta meno rischi. Se piastrine inferiori a 60.000 o Tempo di Protrombina inferiore al 60% o ascite allora bisogna effettuare una laparoscopia.

Endoscopia

Per ricerca e controllo delle varici esofagee, delle varici gastriche, della gastropatia congestizia. La gastroscopia va eseguita una volta/anno (EGDscopia).

Se emorragia digestiva alta, la diagnosi e la terapia endoscopica (sclerosi varici, legatura varici, cauterizzazione con laser) sono necessarie. Misurazione della pressione delle varici è metodica endoscopica possibile di dubbia utilità.

Terapia.

• Terapia della cirrosi in fase di compenso: dieta equilibrata e varia, no alcol, no farmaci epatotossici e gastrolesivi. È dubbia l’efficacia della colchicina alla dose di 1mg/die per 5 gg./week per ridurre fibrillogenesi.
• Terapia etiologica per le specifiche complicanze nella cirrosi epatica in fase di decompensazione (ascite, ipertensione portale, encefalopatia)
• Terapia più radicale della cirrosi avanzata è il trapianto; molto costoso, bassa disponibilità, limitazioni intrinseche per l’HbsAg-positività pongono problemi per grande frequenza di reinfezioni del fegato trapiantato con evoluzione ad insufficienza epatica nonostante terapia profilattica intensiva con antisieri ad alto contenuto di anticorpi anti- HBs. Anche per l’HCV positività i problemi della reinfezione sono elevati, anche in considerazione delle terapie immunosoppressive post-trapianto cui i pazienti debbono essere sottoposti.

Con le recenti terapie antivirali ad azione diretta questi problemi di reinfezione post-trapianto si sono notevolmente ridotti. Queste nuove terapie hanno mostrato anche di influire positivamente sulla fibrosi epatica, così come alcuni nuovi farmaci utilizzati per le steato-epatiti, alcuni dei quali sono in fase di studio. Valga ad esempio l’Aramchol (acido arachidil amido cholanoico), inibitore delle acil-CoA desaturasi, che è un nuovo coniugato di acidi biliari e acidi grassi. Aramchol è un modulatore specifico dell’SCD-1 (Stearoyl‐CoA desaturase o SCD1), si assume per via orale ed ha una doppia modalità di azione sulla fibrosi epatica, una down regulation della steatosi e un effetto diretto sulle cellule stellate epatiche (HSC’s) o di Hito, quelle produttrici di collagene umano.

Pazienti con cirrosi epatica auto-immune o cirrosi biliare primitiva possono avere recidiva del processo di base dopo il trapianto.

Complicanze della cirrosi o cirrosi scompensate

A) Ipertensione portale.

È sindrome clinica caratterizzata da incremento patologico della pressione vigente nella vena porta (normalmente è circa 5-7 mm Hg) e dalla formazione di circoli collaterali, che deviano il sangue portale verso la circolazione sistemica, saltando il filtro epatico (circoli collaterali porto-sistemici).

Cause.

Epatopatie croniche, cirrosi di qualsiasi etiologia, epatopatie alcoliche, carcinoma epatocellulare, infezioni parassitarie (schistosomiasi), trombosi vena porta, occlusione vene sovraepatiche, atresia vene sovraepatiche (sindrome di Budd Chiari).

Complicanza principale della Ipertensione Portale (IP) è l’emorragia da rottura di varici gastroesofagee o da alterazioni circolatorie della mucosa gastrica (gastropatia ipertensiva portale) con gemizio ematico e sanguinamento.

Inoltre, la IP gioca ruolo importante nella genesi di altre complicanze della cirrosi: ascite ed encefalopatia porto-sistemica.

Circolo portale: mesenterica superiore, mesenterica inferiore e vena splenica formano la vena porta.

Più “a monte”: vena gastrica sinistra, vena ombelicale (obliterata e riabitata), reticolo di Retzius, plesso venoso rettale superiore.

Più in dettaglio:

• Porta > v. gastrica sin. > plesso esofageo > emiazigos > azigos > v. cava sup.
• Porta > v. ombelicale (affluente della v. porta, ramo sinistro, di solito obliterata) > plesso venoso paraombelicale > toraciche interne o mammarie > ascellare > giugulare > tronco brachio-cefalico > cava superiore oppure plesso venoso paraombelicale > epigastriche superficiali e profonde > vena femorale > iliaca esterna > iliaca comune > cava inferiore.
• Retzius = comunicazione tra radici delle vene mesenteriche (pancreatiche e lienale) e piccole vene affluenti delle vene addominali parietali (lombari e sacrale mediana) e viscerali (spermatiche interne e renali) > cava inferiore.
• Plesso emorroidario rettale superiore (tributario della mesenterica inferiore > porta) anastomosi con i 2 plessi emorroidari rettali medio e inferiore, tributari della vena cava inferiore (tramite iliaca interna > iliaca comune > vena cava).

Circoli collaterali si manifestano:

• giunzione gastro-esofagea e fondo gastrico (varici esofagogastriche)
• canale anale (emorroidi)
• regione peritoneo-parietale (reticolo del Retzius)
• parete addominale anteriore (caput medusae)
• a livello della vena renale sinistra

Flusso portale è 1.000-1.200 ml/min; trasporto O²: il 72% arriva al fegato dalla porta; pressione della porta = 7 mmHg.

Fisiopatogenesi della Ipertensione Portale.

• aumento delle resistenze vascolari
• incremento del flusso ematico portale
• combinazione entrambi i fenomeni

Si attivano i circoli collaterali (presenti anche nel normale, ma predominanti nel paziente Iperteso Portale) che porteranno ad un passaggio – saltando il fegato – al circolo sistemico cavale dell’80% del flusso portale, mentre solo il 15-20% del sangue, proveniente dal sistema portale, passerà attraverso il fegato.

NB: le varici dell’esofago derivano da: vena gastrica sinistra > plesso esofageo > azigos; le varici del fondo gastrico derivano da: vene gastriche brevi > anastomosi con vene intercostali e diaframmatiche > fondo gastrico;

le varici emorroidarie derivano da: anastomosi tra vena emorroidaria superiore e vene emorroidarie medie e inferiori (ipogastrica – cava);

i circoli peritoneali parietali (Retzius) derivano da anastomosi che collegano la superficie posteriore degli organi addominali con la parete addominale posteriore;

i circoli della parete addominale anteriore (regione ombelicale) derivano da anastomosi tra vene del legamento rotondo (residuo della circolazione ombelicale del feto) con vene parietali addominali;

esiste poi una comunicazione tra vena renale sinistra e vena splenica.

Etiologia e classificazione della Ipertensione Portale

L’IP può essere causata da ostacolo al flusso sanguigno in qualsiasi punto del sistema portale.

Si possono distinguere una IP intra-epatica ed una IP extra-epatica.

Quella intra-epatica si distingue a sua volta in:

• post-sinusoidale (ostruzione tra sinusoidi e atrio destro)
• sinusoidale (ostruzione a livello dei sinusoidi)
• pre-sinusoidale (ostruzione tra ilo epatico e inizio della rete sinusoidale).

Esempi:

A) intraepatica

post-sinusoidale: cause: 1) iperplasia nodulare rigenerativa 2) iperplasia focale nodulare  3) carcinoma epatocellulare 4) malattia veno-occlusiva 5) sindrome di Budd Chiari

post-sinusoidale e sinusoidale cause: 1) cirrosi epatica 2) epatite alcolica

pre-sinusoidale cause: 1) schistosomiasi 2) epatite cronica attiva 3) fibrosi epatica congenita 4) intossicazioni da PVC, arsenico, rame, farmaci.

B) extraepatica cause: 1) congenita 2) da infezione ombelicale, appendicolare, peritonitica, biliare 3) colite ulcerosa 4) m. di Crohn.

NB: nella cirrosi epatica l’Ipertensione Portale (IP) è in parte post-sinusoidale per compressione delle venule epatiche da parte dei noduli di rigenerazione, in parte sinusoidale da aumento delle resistenze causato dal rigonfiamento degli epatociti e collagenizzazione dello spazio di Disse.

Nell’epatite alcolica, l’IP è post-sinusoidale e sinusoidale per sclerosi ialina della vena centrolobulare e rigonfiamento degli epatociti.

L’IP intra-epatica pre-sinusoidale è quella della schistosomiasi, che colpisce molte persone in Medio Oriente, Africa e Sud-America.

Infiltrato infiammatorio negli spazi portali in epatite cronica attiva può dare IP pre-sinusoidale.

L’IP extraepatica può essere congenita, ma spesso è dovuta a trombosi portale dovuta ad infezioni o a patologia infiammatoria addominale. Nei neonati, l’infezione ombelicale causata da cateterizzazione della vena ombelicale per trasfusione.

Diagnosi

In Europa la causa di Ipertensione Portale (IP) più frequente è la cirrosi epatica: anamnesi per abuso di alcol, pregresse epatiti, trasfusioni di sangue o droghe, contatti con epatopatici.

Cause non cirrotiche di IP sono: infezioni intra-addominali, ex-sanguino-trasfusioni in periodo neo-natale, interventi chirurgici su addome, uso di farmaci o contatto con sostanze (contraccettivi orali, antiblastici, PVC, arsenico, rame, ecc…).

Esame obiettivo (E.O.): splenomegalia, vene dilatate sulla parete addominale, ascite in addome.

Laboratorio: piastrinopenia, leucopenia (ipersplenismo secondario).

Esami strumentali: EGDScopia (Gastroscopia) per varici esofagee e/o gastriche o gastropatia congestizia o ipertensiva portale. Ecografia per morfologia e calibro della vena porta, per vedere trombosi a livello di un qualsiasi segmento del sistema portale, pervietà ed ectasia della vena ombelicale, della gastrica sinistra e/o gastriche brevi. Ecoendoscopiaed ecocolordoppler: la prima può visualizzare vasi portali e circoli collaterali attraverso le pareti dell’esofago, dello stomaco e del duodeno; la seconda misura il flusso sanguigno delle vene del sistema portale e delle vie di fuga eventualmente apertesi. Arteriografia del tripode celiacoed angiografia digitale: visualizzazione del circolo portale e dei circoli collaterali (specie pre-intervento chirurgico su sistema portale). Cateterizzazione delle vene sovraepatiche e misurazione della pressione “libera” e “a catetere bloccato” delle sovra-epatiche; gradiente porto-epatico = 1-4 mmHg è normale nella IP extraepatica, ma elevato sino a 30 mmHg nella IP intraepatica.  Valore soglia è 12 mmHg. Misurazione della pressione(o tensione superficiale) delle varici dell’esofago, effettuata direttamente sulle varici esofagee con sonda endoscopica e puntura diretta delle varici con ago (solo in previsione di scleroterapia, è manovra cruenta); o utilizzazione di gauge pressorio, nel quale circola un gas inerte (protossido di azoto); o utilizzazione di un pallone gonfiabile di lattice, sul quale un trasduttore misura la pressione necessaria a far collabire la varice e quindi equivalente a quella della varice stessa.

Cause extraepatiche di IP

• pericardite costrittiva
• trombosi sovraepatiche (Budd Chiari)
• trombosi portale (da infezione della vena ombelicale, post-splenectomia, da neoplasie invasive, da cirrosi).

Cause intra-epatiche di IP

• post-sinusoide: malattia veno-occlusiva da farmaci citostatici
• sinusoidale: cirrosi epatica alcolica
• pre-sinusoide: schistosomiasi, fibrosi idiopatica da tossici (PVC, As).

NB: la sequenza è vena porta > pre-sinusoide > sinusoide > post-sinusoide > vena centrolobulare > vena sovraepatica.

Storia naturale dell’Ipertensione Portale (IP):

sanguinamento acuto da rottura varici: 25-30% delle varici sanguinano nei 2 anni successivi alla scoperta delle varici stesse. Gastropatia congestizia può dare sanguinamenti occulti con anemizzazione.

I° episodio emorragico da varici ha mortalità del 30% nelle prime 6 settimane e del 60% nell’anno.

Recidiva emorragica avviene nel 30-40% dei casi nelle prime 6 settimane, nel 60% dei casi in un anno.

Gastropatia ipertensiva portale: poco conosciuta è la sua percentuale di sanguinamento: 50% dei casi sanguinamento occulto; sanguinamento palese nel 35% (follow-up medio di 4 anni). Re-bleeding 60% in un anno se non trattato.

Terapia della IP: si distinguono tre fasi:

• prevenzione primo sanguinamento
• primo episodio emorragico acuto
• prevenzione di recidive emorragiche.

A) Prevenzione del primo sanguinamento.

Interventi chirurgici di deviazione porto-cava (anastomosi termino-laterale o latero-laterale tra porta e cava): il sangue salta il fegato e riduce la pressione nei circoli collaterali. Migliora il rischio emorragico, ma peggiora l’insufficienza epatica.

Terapia farmacologica con beta-bloccanti o con nitroderivati è quella raccomandata nella profilassi del primo episodio emorragico: azione è riduzione della pressione portale per vasocostrizione splancnica e riduzione portata cardiaca (i betabloccanti) e per vasodilatazione venosa i nitroderivati. Propanololo, nadololo in 2 dosi al dì; oppure o in associazione isosorbide monoidrato, sempre in 2 somministrazioni/die. L’uso dell’isosorbide non sembra migliorare l’efficacia dei beta-bloccanti.

B) Terapia della emorragia acuta.

Somministrare liquidi (shock emorragico). Arrestare emorragia: sonde a palloncino, farmaci vasoattivi, scleroterapia endoscopica, o chirurgia.

Sonde sono cateteri con 1o2 palloncini introdotti nel naso fino allo stomaco; palloncino distale viene gonfiato, sonda tirata in alto in modo che palloncino comprima le vene sottocardiali. Poi si gonfia anche palloncino esofageo a forma a salcicciotto che comprime le varici dell’esofago. La sonda si lascia in situ per 24-48 ore.

I farmaci vasoattivi sono: vasopressina, somatostatina e loro derivati a lunga azione: terlipressina e octeotride.Provocano abbassamento della pressione portale con meccanismi non del tutto noti, tra cui la vasocostrizione splancnica. Arresto emorragia sì, miglioramento sopravvivenza no.

Scleroterapia endoscopica in urgenza è la procedura più indicata.

Anche transezione esofagea in urgenza va bene nell’arrestare emorragia, ma non per sopravvivenza.

Sostanze vasoattive possono essere un utile complemento terapeutico.

Per varici gastriche: cianoacrilato e trombina.

C) Prevenzione delle recidive emorragiche.

Beta-bloccanti e/o scleroterapia a lungo termineo legatura endoscopica delle varici esofagee; anche chirurgia derivativa.

Scleroterapia + betabloccanti e chirurgia derivativa = spleno-renale distale.

Attenzione alle controindicazioni:

betabloccanti controindicati se bradicardia, asma, diabete.

Per varici gastriche: cianoacrilato; per gastropatia ipertensiva = betabloccanti.

Oggi si preferisce la legatura delle varici esofagee, abbinata o meno a beta-bloccanti.

D) TIPSS e legatura varici.

Transgiugular Intrahepatic Porto Sistemic Shunt è una procedura radiologica operativa che consiste nel creare una comunicazione tra vena porta e sovraepatiche, utilizzando una protesi vascolare espansibile in maglia metallica; la via di accesso è transgiugulare e la tecnologia simile al cateterismo delle sovraepatiche per misurare il gradiente porto-epatico.

E) Legatura delle varici esofagee è procedura endoscopica e si effettua ponendo sulle varici un laccio (piccolo anello di gomma) che provoca strozzatura e fibrosi.

B) Ascite

È accumulo di liquido extra-cellulare libero nella cavità addominale.

Fattori etiopatogenetici:

• IP (pressione idrostatica), saturazione del drenaggio linfatico e ipoalbuminemia creano gradiente oncotico negativo nei sinusoidi capillarizzati;
• ritenzione di H2O e Na+ dal rene: aumento di aldosterone, angiotensina II, renina, riassorbimento distale e prossimale di Na+.

Teorie sulla formazione dell’ascite.

• Underfilling = IP > aumento pressione idrostatica nei sinusoidi > linfa > ascite > riduzione del volume plasmatico > stimolo dei barocettori > renina, angiotensina, aldosterone > ritenzione idrosalina > aumento volume plasma > IP. Critiche a questa teoria: 1) sperimentalmente la ritenzione idrosalina precede ascite; 2) il volume plasmatico è aumentato e non influenzato da ascite.
• Overflow: danno epatico > rene (ritenzione idrosalina > aumento volume plasma > IP > ascite). Critiche: non spiega aumento renina-aldosterone-angiotensina e ipotensione dei cirrotici.
• Vasodilatazione = IP > ossido nitrico? > vasodilatazione splancnica > ipovolemia efficace > stimolo barocettori > aumento ADH, PRA (plasma reninic activity), Aldosterone > ritenzione idrosalina > aumento volume plasma > se ciò non ha efficacia sul sistema simpatico > si forma ascite dunque per ritenzione H2O e Na+, ipervolemia inefficace, vasodilatazione, e quindi ascite oppure aumento volume del plasma efficace su sistema simpatico per sopprimere la ritenzione idrosalina attraverso la soppressione di produzione di ADH – PRA – Aldosterone > situazione di compenso con vasodilatazione ed ipervolemia, ma non ascite.

Trattamento dell’ascite

Riposo a letto e dieta iposodica, farmaci antialdosteronici e diuretici dell’ansa, impiegati sequenzialmente. Prima paracentesi diagnostica.

Schema: dieta iposodica (40 mEq Na+/die) e riposo a letto > antialdosteronici (spironolattone o canreonato di potassio) 400-600 mg/die > + diuretico ansa (furosemide 40 -160 mg/die) + plasma-expanders (albumina, destrano, emagel) > ascite refrattaria > paracentesi ripetute > shunt peritoneo-venoso (valvola di Le Veen) > TIPSS (Trans-Iugular-Porto-Sistemic-Shunt).

Riposo a letto: effetto su funzione renale e su bilancio del Na+. Ortostatismo > riduzione volemia centrale > stimolo sia dei barocettori a bassa pressione del distretto venoso che di quelli ad alta pressione del distretto venoso > sistema simpatico > renina – angiotensina – aldosterone > liberazione renina – vasopressina > ritenzione Na+, riduzione perfusione renale, riduzione efficacia del diuretico.

• Dieta iposodica: accumulo di Na+ > mantenimento e aumento versamento ascitico. Troppo sodio può indurre diuretico-resistenza. Consigliare dieta con 40 mEq di sodio (non più basso contenuto > iponatremia e azotemia prerenale e perdita di appetito con peggioramento delle già scadute condizioni nutrizionali).
• Terapia diuretica: bilancio sodico negativo per favorire perdita di sodio ed acqua. Trasferimento del versamento dal compartimento peritoneale a quello vascolare. Capacità dal compartimento peritoneale a quello vascolare è 300-500 ml/die e non supera i 700–900 ml/die. Se diuresi superiore, questa avviene a spese del volume circolante. Diuretici > perdita peso 1 Kg/die > riduzione volemia del 25-30% > aumento creatinina e azotemia. Se presenza di edemi > diuresi giornaliere anche di 2000 ml sono terapeutiche. Azotemia pre-renale o alterazioni elettrolitiche sono frequenti: controllare spesso elettroliti, azotemia e creatinina. Encefalopatia epatica peggiora in corso di diuretici: perdita di K+ favorisce aumento produzione di ammonio. Sospendere terapia diuretica, se occorre. Quantità di liquidi ingeriti va controllata per evitare iponatremia diluzionale. Occhio alle infusioni per via parenterale (sangue, plasma fresco, aminoacidi nutritivi). Medicinali con sodio: betalattamici (aumento diuretici).

I diuretici utilizzabili:

• spironolattone: è anti-aldosteronico, quindi funziona meglio -nel paziente cirrotico- della furosemide, anche se meno potente, perché il sodio -non riassorbito a livello dell’ansa di Henle per azione della furosemide- viene poi riassorbito a livello del tubulo distale ad opera dell’aldosterone. Perciò spironolattone (anti-aldosteronico) è diuretico di prima scelta: i suoi metaboliti attivi si legano alle proteine plasmatiche (tempo di latenza 2-4 giorni per comparsa o scomparsa dell’effetto natriuretico). Dose: 200 mg/die da incrementare ogni 2-3 giorni sino a 400-600 mg/die se occorre. Effetti collaterali = iper-kalemia, azione antiandrogena come ridotta libido, impotenza, ginecomastia e irregolarità mestruali.
• canreonato di potassio = idrosolubile, anche via parenterale, assorbimento intestinale rapido, evita first pass epatico, meno ginecomastia.
• furosemide = da aggiungere a terapia antialdosteronica se non sufficiente. Dose: 40-80 mg/die. Per os assorbito 40-60% picco plasmatico dopo ½ ora, eliminato con urine in 4 ore. 99% legato a proteine del plasma. Nel tubulo interferisce con il legame cloro ad un sito del trasporto Na:K:2Cl, situato nel lume tubulare della branca ascendente dell’ansa di Henle, inibendo il reuptake di sodio (20-50% del sodio filtrato).

Effetti collaterali dei diuretici

Azotemia pre-renale (squilibrio tra diuresi e riassorbimento di ascite da cavità peritoneale > riduzione volume circolante > riduzione filtrato glomerulare.

Iponatriemia è causata da diuretici dell’ansa (furosemide) oppure riduzione volemia > vasopressina e riassorbimento tubulare del sodio a livello prossimale > poco sodio scambiabile che arriva alla branca ascendente dell’ansa di Henle > riduzione della capacità di diluizione delle urine.

Acidosi metabolica è indotta da spironolattone che impedisce riassorbimento di sodio a livello distale e anche la secrezione passiva di potassio – ioni e idrogenioni.

Alcalosi metabolica è indotta da diuretici dell’ansa.

Iperkalemia è indotta da diuretici risparmiatori di potassio in pazienti con funzionalità renale ridotta.

Paracentesi.  Indicata in ascite refrattaria, ma anche ascite tesa, rischio di strozzamento erniario, o prima di ecografia diagnostica. Ripetute sino a completa evacuazione: ma non si corregge la ritenzione di sodio, per cui vanno poi dati i diuretici. Paracentesi + 40 gr di albumina ogni 4-6 litri di ascite (flacone da 100 cc al 20% o 250 cc al 5%) oppure + plasma espanders (destrano, emagel,) allora no modificazioni di funzionalità renale ed epatica, di elettroliti, di gittata cardiaca, di volume plasmatico, di attività reninica, di concentrazione plasmatica di norepinefrina e vasopressina. Incidenza di iponatremia, iperazotemia, encefalopatia è più bassa in pazienti con paracentesi che in diuretici > paracentesi + albumina, anche in seduta unica.

Ascite refrattaria o diuretico-resistente.

È ascite che non può essere mobilitata con diuretici. O perché dosi massimali di diuretici (spironolattone 600 mg e furosemide 160 mg) non sono efficaci nell’indurre risposta o perché creano gravi complicanze (insufficienza renale, encefalopatia, squilibri elettrolitici). Ascite refrattaria è il 5-10% dei casi. Talora ascite maltrattata. Ricordare dieta iposodica, riposo, anti-aldosteronici a dosi appropriate. Anche farmaci antiflogistici (che inibiscono sintesi di prostaglandine) riducono la risposta ai diuretici. Perfusione renale inadeguata. Ipoalbuminemia.

Paracentesi ripetute o tecnica di Le Veen-shunt peritoneo-giugulare che prevede il posizionamento di un tubo perforato nel peritoneo, connesso, attraverso una valvola ad una via, ad un tubo di silicone inserito nel sottocutaneo della parete addominale o toracica che arriva al collo dove si immette nella vena giugulare. Quando la pressione intraperitoneale supera quella venosa di circa 2-5cm H2O la valvola si apre ed il liquido ascitico refluisce dalla cavità peritoneale nella giugulare. Si correggono le alterazioni emodinamiche ed ormonali. Applicazione della Le Veen è associata a mortalità perioperatoria del 10-26% + alta incidenza di complicanze precoci e tardive. Precoci = infezioni batteriche, coagulopatie, edema polmonare, sanguinamento gastrointestinale. Tardive = chiusura dello shunt 30% dei casi, trombosi vascolare, ostruzione intestinale.

C) Sindrome epatorenale.

Alterazioni funzionali, non organiche.

Alterazioni istologiche del rene sono estremamente modeste.

Reni trapiantati -di pazienti con sindrome epatorenale- hanno ripreso a ben funzionare. Pazienti con sindrome epatorenale sottoposti a trapianto epatico hanno ripreso la funzionalità renale.

Fattore patogenetico della sindrome Epato Renale (ER) è la ridotta perfusione renale.

Riduzione della pressione arteriosa e delle resistenze periferiche, aumento della gittata cardiaca, vasocostrizione a livello renale e periferico e vasodilatazione del circolo portale.

Tali modificazioni emodinamiche > riduzione volemia efficace e attivazione di sistemi che esercitano spiccata vasocostrizione a livello renale (renina – angiotensina – aldosterone + sistema simpatico).

Endotossine a livelli elevati per epatopatia grave con alterazione del sistema reticolo-endoteliale e presenza di shunt porto-sistemici. Endotossine hanno azione vasocostrittrice su circolo renale (cane e babbuino). Riduzione sintesi renale di prostaglandine vasodilatanti (PGE2).

Quindi: renina – angiotensina – aldosterone + endotossine circolanti + ridotta sintesi di prostaglandine = sindrome Epato Renale (ER).

Diagnosi: drastica riduzione della diuresi + incremento azotemia e creatinina.

Esame urine = no sodio + assenza sedimento + concentrazione urine conservata con rapporto osmolarità urine/plasma > 1 e rapporto creatinina urinaria/plasmatica > 30.

Diagnosi differenziale (DD) con:

Azotemia prerenale: ha quadro identico, ma migliora rapidamente con plasma-espanders (albumina umana o destrano o emagel).

Necrosi tubulare acuta (da incongrua somministrazione di farmaci nefrotossici) ha quadro laboratoristico: escrezione urinaria di sodio superiore a 30 mEq / litro, urine iso-osmotiche rispetto al plasma, rapporto creatinina urinaria/plasmatica < 20, alterazioni del sedimento urinario con cilindruria ed ematuria: se diagnosi tempestiva + terapia dialitica = miglioramento e ripristino funzionalità renale.

Trattamento della sindrome epatorenale (ER):

difficilmente regredisce. Prevenire riduzione della volemia efficace (troppi diuretici, vomito, diarrea, troppo lattulosio – lattitolo).

Nè plasma espanders nè LeVeen sono risolutivi.

Ornipressina (sostanza vasoattiva) può indurre aumento della volemia efficace e miglioramento della funzione renale.

Misoprostol (PGE2 sintetico) per correggere ipoproduzione di prostaglandine renali.

Trapianto epatico è trattamento di elezione.

D) Encefalopatia epatica.

Disordini della coscienza e alterazioni neurologiche in corso di malattia acuta o cronica di fegato.

Classificazione:

• in corso di epatite acuta (epatiti fulminanti)
• in corso di cirrosi
• cronica episodica (causa precipitante: es: sanguinamento da varici; reversibile)
• cronica ricorrente: episodi ricorrenti, causa precipitante è intolleranza a proteine, o stipsi, con aumento riassorbimento di sostanze azotate da intestino > iperammoniemia); permangono lievi alterazioni dopo trattamento (encefalopatia latente)
• cronica persistente: rara.

Cause precipitanti

sedativi (ipersensibilità e ridotta clearance);

emorragia digestiva (carico proteico e ipovolemia);

eccesso diuretici;

infezioni ricorrenti;

dieta iperproteica;

stipsi;

interventi chirurgici (anestesia, trauma);

derivazione porto-sistemica e TIPSS;

insufficienza epatica grave (resezioni epatiche, embolizzazione epatica, epatocarcinoma diffuso, insufficienza epatica terminale).

Diagnosi: tremori mani, alterazione sonno – veglia, sopore – agitazione.

Grado 1 = sonno-veglia, euforia, no attenzione.

Grado 2 = sonnolenza, disorientamento, anomalie comportamento

Grado 3 = semi – incoscienza, risposta mantenuta a stimoli

Grado 4 = Coma, no risposta stimoli.

Elettroencefalogramma = onde ampie e lente.

Meccanismi patogenetici: mancata capacità del fegato di proteggere l’organismo da una o più tossina/e endogena/e capace/i di danneggiare il sistema nervoso.

Importanza delle sostanze azotate: carichi proteici, aumento azotemia, aumento catabolismo proteico, ecc.… e collegamento con intestino (azione benefica di antibiotici intestinali su Encefalopatia Epatica (EE) e lattulosio e lattitolo che agiscono solo su intestino).

• ammoniaca, prodotta da deaminazione di amine e aminoacidi nell’intestino, nei muscoli e nel rene; eliminata da fegato per sintesi urea, urea > ammoniaca per scomposizione di ureasi batteriche e cellulari: in corso di epatopatia meno sintesi urea ed iperammoniemia. Meccanismi tossici: ciclo di Krebs a livello cerebrale; blocco pompa Na+; sintesi neurotrasmettitori inibitori invece che eccitatori;
• aminoacidi e neurotrasmettitori deboli: nel plasma dei pazienti cirrotici si ha riduzione degli aminoacidi ramificati (valina, leucina, iso-leucina) ed aumento degli aminoacidi aromatici (tirosina, fenil-alanina, triptofano) > aumento aminoacidi aromatici a livello cerebrale: tirosina e fenil-alanina sono precursori di dopamina e noradrenalina (Neuro-trasmettitori eccitatori) ma se in eccesso > sintesi di Neuro-Trasmettitori (NT) deboli (octopamina e beta-fenil-etanol-amina) 50 volte meno attivi dei NT eccitatori; triptofano è precursore di serotonina (NT inibitore).
• Gaba: neurotrasmettitore con azione inibitoria su sistema nervoso centrale: aumentata produzione di gaba da flora batterica intestinale; ridotta clearance epatica; permeabilità della barriera emato-encefalica; aumentata sensibilità dei recettori;
• mercaptani
• acidi grassi a catena corta

Terapia dell’Encefalopatia Epatica:

• trattare cause scatenanti
• disaccaridi non assorbibili (lattulosio e lattitolo per bocca o enteroclisma) riducono formazione di ammoniaca intestinale
• in casi gravi (coma) aminoacidi ramificati per infusione
• dieta ipoproteica stretta (50 gr. proteine/die) in casi di intolleranza
• antibiotici intestinali.

E) Peritonite Batterica Spontanea (PBS)

È contaminazione di ascite con batteri; il liquido ascitico (specie ipo-proteico < 1gr) non ha capacità anti-microbica).

Clinica: peggioramento delle condizioni generali, ascite refrattaria a diuretici, febbre, ipotensione, leucocitosi nel liquido ascitico: leucociti = polimorfonucleati > 250 mm³+ coltura per germi positiva.

Terapia: antibiotici per via generale: prognosi grave.